Начало его истории уходит в XIX столетие, когда в 1868 году был открыт первый музей при губернском статистическом комитете. А в 1924 году открывается Витебское отделение Белгосмузея, основу которого составили коллекции ранее существовавших музеев: церковно-археологического, Витебской учëной архивной комиссии, музея древностей, частных собраний. С этого времени музей располагается в городской ратуше — памятнике архитектуры XVIII века, которая является символом города Витебска. В фондах музея хранится более 200 тыс. предметов. Среди них такие уникальные экспонаты, как берестяная грамота XIII в., серебряный рыцарский пояс и кларнет XVII в., старопечатные книги, посуда первых белорусских мануфактур, оружие 1812 г., коллекция вышивки местной работы XVIII—XIX вв., материалы по истории Великой Отечественной войны 1941—1945 гг. и современности. Большой интерес представляют коллекции нумизматики, древнего оружия, масонской атрибутики. В коллекции живописи и графики имеются работы И. Репина, И. Левитана, И. Шишкина, И. Хруцкого, Маковского, Ю. Пэна и др., современных художников Витебщины. Музей организует сменные выставки из собственных фондов и музеев Республики Беларусь, ближнего и дальнего зарубежья; проводит экскурсии, лекции, музейно-педагогические занятия, тематические вечера и другие мероприятия по краеведческой тематике.
В настоящее время, помимо головного музея в ратуше, музей включает филиалы: художественный, литературный, музей частных коллекций, музей-усадьба И. Е. Репина «Здравнëво», экспозицию в бывшей тюрьме СД, посвящённая памяти патриотов Витебщины.