Исток Сены находится в южной части плато Лангр в Бургундии, высота истока — 470 м над уровнем моря. Далее река протекает в широкой долине по Парижскому бассейну; русло её здесь извилисто, особенно после Парижа.
Вблизи Гавра река впадает в бухту Сена пролива Ла-Манш (воронкообразный эстуарий длиной свыше 25 км и шириной 2—10 км). В устье реки построен Мост Нормандии, один из самых длинных подвесных мостов в мире.
Основные притоки: правые — Об, Марна, Уаза; левые — Йонна, Эр.
Питание преимущественно дождевое, подъёмы уровня с ноября по март, летом — короткая межень. Средний расход воды в Париже около 250 м³/с, вблизи устья 450—500 м³/с. Влияние морских приливов распространяется на 35 км выше Руана (их амплитуда у Руана около 2 м, у Гавра — 7,5 м). Во время сильных паводков на Сене отмечаются наводнения (проведение гидротехнических работ на самой реке и её притоках уменьшило опасность наводнений для Парижа). Одно из крупнейших наводнений на реке случилось в 1910 году: Сена затопила Париж, причинив колоссальный экономический ущерб городу.